Diabete di tipo 1, primi segnali positivi per una nuova immunoterapia plasmidica
Negli adulti con autoanticorpi per il diabete di tipo 1 e malattia in fase iniziale, una nuova immunoterapia antigene-specifica a base di plasmide si è dimostrata sicura e ben tollerata, mostrando anche primi segnali di attività biologica e un possibile effetto di preservazione della secrezione insulinica alle dosi più elevate. Sono i risultati dello studio di fase 1 TOPPLE, presentati all’American Diabetes Association (ADA) 2026.
Una delle principali sfide nel trattamento del diabete di tipo 1 è riuscire a intervenire precocemente sul processo autoimmune che porta alla progressiva distruzione delle cellule beta pancreatiche. Con questo obiettivo è stata sviluppata l’immunoterapia plasmidica sperimentale NNC0361-0041 (Novo Nordisk), che utilizza un plasmide, una piccola molecola circolare di DNA impiegata come vettore genetico, per veicolare le sequenze codificanti della preproinsulina e delle citochine immunomodulanti IL-2, IL-10 e TGF-β. La strategia mira a indurre una tolleranza immunitaria antigene-specifica, preservando le cellule beta e limitando la progressione dell’autoimmunità.
Presentando i risultati dello studio TOPPLE, il relatore Robin Goland, J. Merrill Eastman Professor of Clinical Diabetes presso la Columbia University, ha sottolineato come vi sia un notevole interesse per gli approcci antigene-specifici, da soli o in combinazione, per ritardare il diabete di tipo 1 nelle fasi iniziali della malattia e dopo la diagnosi clinica, così da favorire il ripristino della tolleranza dopo il trattamento con terapie che depletano le cellule immunitarie.
«Il nuovo plasmide che esprime preproinsulina, IL-2, IL-10 e TGF-β si è dimostrato sicuro e ben tollerato. Le evidenze farmacodinamiche di un effetto del trattamento, documentate da una firma dell’interferone dose-dipendente, insieme alle evidenze farmacocinetiche rappresentate dal rilevamento del DNA plasmidico nei due gruppi trattati con i dosaggi più elevati, potranno orientare gli studi futuri» ha aggiunto.
Studio di fase 1 con quattro livelli di dose e follow-up di un anno
Lo studio TOPPLE è stato progettato principalmente per valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento. Sono stati arruolati 47 adulti di età compresa tra 18 e 45 anni positivi agli autoanticorpi associati al diabete di tipo 1 e con un valore basale di picco del C-peptide pari ad almeno 0,2 pmol/mL, indicativo della presenza di una funzione residua delle cellule beta.
I partecipanti sono stati suddivisi in quattro coorti e randomizzati con rapporto 3:1 a ricevere NNC0361-0041, a dosaggi crescenti di 1 mg, 5 mg, 12,5 mg e 25 mg, oppure placebo mediante somministrazione sottocutanea settimanale per 12 settimane, e sono stati seguiti per un anno dopo il completamento del trattamento.
Profilo di sicurezza rassicurante senza segnali di tossicità clinicamente rilevanti
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla sicurezza, e i risultati sono stati ampiamente favorevoli. Tutti i pazienti hanno riportato almeno un evento avverso, ma la quasi totalità è risultata di grado 1 o 2. Eventi avversi di grado 3 sono stati osservati in un solo partecipante trattato con 1 mg, in uno trattato con 12,5 mg, in uno trattato con 25 mg e in due soggetti assegnati al placebo. Non sono invece stati registrati eventi avversi di grado 4 o 5 durante lo studio.
Dal punto di vista immunologico e metabolico non sono emersi segnali di tossicità. Le concentrazioni sieriche di IL-2 sono rimaste al di sotto del limite di rilevabilità, mentre IL-10 e TGF-β non hanno mostrato variazioni rispetto ai valori basali. Analogamente, non sono state osservate alterazioni nel numero di linfociti T né delle cellule natural killer, un dato considerato particolarmente rilevante dai ricercatori perché studi precedenti basati sulla sola IL-2 avevano evidenziato incrementi di entrambe queste popolazioni cellulari.
Commentando i risultati, Goland ha affermato che «dal punto di vista della sicurezza, in uno studio di fase 1 non sono emerse criticità sulla base delle segnalazioni degli eventi avversi. Non sono stati osservati effetti metabolici indesiderati né effetti immunologici indesiderati».
Prime indicazioni di attività biologica con la dose da 12,5 mg
Pur non essendo stato disegnato per dimostrare efficacia clinica, lo studio ha fornito alcuni segnali preliminari di attività biologica. L’emoglobina glicata (HbA1c) è rimasta sovrapponibile tra i gruppi di trattamento durante tutto il follow-up, mentre la funzione residua delle cellule beta, valutata mediante l’area sotto la curva (AUC) del C-peptide, ha mostrato risultati incoraggianti nel gruppo trattato con 12,5 mg. In questa coorte, infatti, il valore medio dell’AUC del C-peptide è risultato superiore rispetto al placebo sia alla settimana 24 sia dopo un anno di follow-up, suggerendo un possibile effetto di preservazione della secrezione endogena di insulina. Differenze analoghe non sono invece state osservate nei gruppi trattati con 1 mg, 5 mg o 25 mg.
Parallelamente, l’identificazione di una firma dell’interferone dipendente dalla dose e il rilevamento del DNA plasmidico nei gruppi trattati con 12,5 mg e 25 mg rappresentano ulteriori evidenze di attività farmacodinamica e farmacocinetica della terapia, indicando che il costrutto plasmidico raggiunge il bersaglio biologico ed esercita un effetto misurabile sul sistema immunitario.
Una piattaforma promettente da confermare negli studi di efficacia
Gli autori sottolineano che il trial non era dimensionato statisticamente per valutare differenze di efficacia, essendo stato progettato esclusivamente per analizzare sicurezza e tollerabilità. Di conseguenza, le osservazioni sul C-peptide devono essere considerate esplorative e interpretate con cautela.
Nel complesso, tuttavia, il favorevole profilo di sicurezza, l’assenza di alterazioni immunologiche indesiderate e i primi segnali di attività biologica sostengono il proseguimento dello sviluppo clinico di NNC0361-0041 in studi di fase successiva, nei quali sarà possibile verificare se questa strategia immunoterapica antigene-specifica sarà effettivamente in grado di preservare la funzione beta-cellulare e modificare la storia naturale del diabete di tipo 1.
Referenze
Goland R. Symposium – Emerging insights from type 1 diabetes immunotherapy clinical trials. Presented at: American Diabetes Association Scientific Sessions; June 5-8, 2026; New Orleans.
da Pharmastar
