Risultati preliminari del trial clinico sulle isole dell’ITN

E’ stato definito uno studio che rimarra’ un punto di riferimento nei trapianti di isole. Per i tanti medici, infermieri, e personale amministrativo che ci lavorano giornalmente e’ un lavoro monumentale di raccolta dati, coordinamento di protocolli, standardizzazione delle procedure, isolamento di isole, analisi di follow-up e, piu’ importante di tutto, trovare il sistema di far avanzare la procedura.

I partecipanti lo vedono come la “possibilita’” di vivere una vita piu’ “normale”, libera dagli effetti debilitanti dell’ipoglicemia. E per le persone diabetiche che nel mondo regolarmente devono controllare la loro glicemia e che si iniettano insulina e’ la speranza di un domani senza insulina.

Lo studio e’ il Trial dell’Immune Tolerance Network (ITN) del Protocollo di Edmonton sui trapianti di isole, che include 36 pazienti e 10 centri clinici in 5 nazioni. Il Trial dell’ITN e’ lo studio piu’ grande, su larga scala, fin qui compiuto sui trapianti di isole.

Il Dr Shapiro, il Direttore del Programma di Trapianti di isole dell’Universita’ di Edmonton, nell’Alberta il principale studioso dell’ITN definisce il coordinamento di questo trial mulricentrico internazionale “uno sforzo molto stimolante”.

Ed aggiunge: “Siamo estremamente fortunati ad avere il coinvolgimento determinante dei principali co-investigatori, il Dr Camillo Ricordi, Direttore Scientifico del Diabetes Research Institute di Miami e il Dr Bernhard Hering, Direttore del Programma di Trapianti di isole dell’Universita’ del Minnesota.

Il Trial multicentrico segue il Protocollo di Edmonton sviluppato dal Team delle isole dell’Universita’ di Edmonton in Alberta , che ha raggiunto un’insulinoindipendenza stabile in 7 trapianti di isole consecutivi (New England Journal of medicine, June 2000).

Ad oggi, piu’ dell’80% delle persone che hanno ricevuto un trapianto di isole all’Universita’ di Edmonton, nell’Alberta restano insulinoindipendenti ad un anno e il 75% resta insulinoindipendente oltre 3 anni.

Lo studio dell’ITN si propone di verificare se il successo di Edmonton puo’ essere replicato in scala piu’ ampia, in altri centri clinici.

Risultati Preliminari

I risultati preliminari dello studio multicentrico dell’ITN, che e’ cominciato nel febbraio 2000 e sara’ completato alla fine del 2003 (con un minimo di 2 anni di follow-up dei partecipanti) sono stati annunciati a giugno 2003.

Il risultato, secondo l’annuncio dell’ITN, e’ che il Protocollo di Edmonton puo’ effetivamente essere replicato con successo in altri centri clinici. Dei 23 partecipanti che hanno completato il trial, 12 sono attualmente insulinoindipendenti (alcuni per circa un anno), con una percentuale preliminare di successo del 52%. Risultati decisamente migliori sono stati ottenuti dai 3 centri clinici con maggiore esperienza, che hanno comunicato che oltre il 90% dei loro pazienti hanno raggiunto l’insulinoindipendenza.

Stato dei 36 Partecipanti al trial multicentrico dell’ITN sulle isole

12 Attualmente Insulinoindipendenti
2 Ritirati volontoriamente a causa degli effetti collaterali degli immunosoppressori

3 Sottoposti a 3 trapianti oguno (il numero massimo previsto), ma non hanno ancora raggiunto l’insulinoindipendenza.
E’ possible che qualcuno o tutti possano ancora raggiungere l’insulinoindipendenza

6 Il primo trapianto e’ fallito, quindi non sono elegibili ad ulteriori infusioni

13 Non hanno ancora completato la procedura di trapianto

Migliorati ma non ancora liberi dall’insulina: sedici dei partecipanti non sono attualmente liberi dall’insulina, ma hanno migliorato la funzionalita’ delle isole e possono ancora potenzialmente divenire insulinoindipendenti.
Tre persone di questo gruppo hanno completato il ciclo massimo di tre trapianti e potrebbero ancora divenire insulinoindipendenti con isole addizionali. Nonostante questi ancora richiedano insulina, l’ITN dichiara che queste sedici persone “continuano a mostrare una buona funzionalita’ delle isole, verificabile con un fabbisogno insulinico ridotto e un numero minore di episodi ipoglicemici”. Quindi stanno meglio di quando lo studio e’ cominciato, ma non hanno raggiunto l’obiettivo di essere liberi dalla terapia insulinica.

Terminando il protocollo prima

Sei dei 23 partecipanti sono stati meno fortunati: i loro primi trapianti sono falliti, quindi non sono stati ammessi ai 2 trapianti addizionali che, secondo il Protocollo possono essere utilizzati solo come supplemento di un innesto iniziale funzionante, sebbene parzialmente. Non c’e’ stata una spiegazione chiara perche’ questi trapianti siano falliti.
“In alcuni casi i medici non sono stati in grado di raggiungere livelli di immunosoppressione adeguati a prevenire il rigetto e in altri le isole non hanno prodotto sufficiente insulina dopo il trapianto”.

I due partecipanti che si sono ritirati volontariamente dallo studio lo hanno fatto per gli effetti collaterali dei medicinali, specificamente per delle ulcere nella bocca.
Queste ulcerazioni possono essere solo fastidiose, ma possono essere anche estremamente dolorose, fino a minare la qualita’ della vita e impedire di mangiare. I due partecipanti che si sono ritirati non hanno presentato peraltro alcun effetto collaterale in seguito alla procedura e continuano la terapia insulinica come prima di iniziare il trial dell’ITN.

Il Protocollo di Edmonton e’ basato su una terapia immunosoppressiva non steroidea, che utilizza Sirolimus (Rapamune), Tacrolimus (FK506 o Prograf) e Daclizimab (Zenapax). “Edmonton e’ un inizio”, spiega il Dr Shapiro. “Sono il primo a dire che non e’ la fine. Dobbiamo continuare a migliorare cio’ che stiamo facendo.”

L’ITN comincera’ nei prossimi mesi due trials addizionali in centri clinici unici che sperimenteranno stavolta terapie immunotolleranti nel breve periodo che si crede possano offrire mezzi piu’ sicuri e immunologicamente piu’ mirati per prevenire il rigetto nel trapianto.

Numeri di Procedure

I riceventi le isole nelo studio dell’ITN sul Protocollo di Edmonton non possono ricevere piu’ di 3 trapianti per minimizzare il rischio di “sensibilizzarsi”. La sensibilizzazione avviene quando un paziente sviluppa un alto livello di anticorpi, che rende piu’ probabile che il suo sistema immunitario attacchi e distrugga sostanze estranee.
Ad esempio, una persona con zero anticorpi e’ piu’ probabile che tolleri un trapianto senza rigettare, pittosto che una persona con un alto livello di anticorpi.

Piu’ alto e’ il livello degli anticorpi, piu’ difficile diventa ricevere un trapianto senza rischiare un rigetto.
Una sensibilizzazione completa esporrebbe la persona ad un alto rischio di insuccesso nel caso di un trapianto, anche futuro, di isole, pancreas o rene.

Lo scopo dello studio dell’ITN e’ raggiungere l’insulinoindipendenza con un massimo di tre trapianti di isole su una persona, in modo costante e stabile, per almeno un anno usando il pancreas di un unico donatore.

In media, ogni ricevente divenuto insulinindipendente, ha avuto bisogno di 1,6 pancreas. Questo e’ molto incoraggiante in vista del fatto che c’erano piu’ centri clinici coinvolti ognuno con un livelo differente di conoscenza delle tecniche di isolamento e di preparazione di isole.

Ci sono state differenze nelle percentuali di successo tra i centri partecipanti al trial. L’ITN dichiara: “Risultati decisamente mgliori sono stati ottenuti nei 3 centri clinici piu’ esperti che hanno ottenuto l’insulinoindipendenza nel 90% dei pazienti e che hanno richiesto un numero minore di trapianti per ottenerla. Gli investigatori ritengono che questo “fattore di esperienza” sia particolarmente importante nelle procedure relative alla preparazione delle isole”

Nel trial dell’ITN, i centri hanno seguito lo stesso protocollo, e lavorato insieme per condividere le loro esperienze e migliorare le tecniche. Come spiega il Dr Shapiro, “Quando si tratta di trapianti di isole, l’esperienza e la tecnica sono importanti. E’ come una ricetta, in cui ogni ingrediente e istruzione devono essere seguiti alla lettera. Ci vuole abilita’ nel separare le isole, nella gestione del paziente, nel mantenere i livelli dei medicinali nel range terapeutico pur prevenendo il rigetto.”

Per migliorare le competenze di tutti i centri, i centri di Edmonton, Miami e Minnesota hanno promosso dei corsi di Isolamento di Insule Umane e di Educazione (HIITE: Human Islet Isolation & Training Education) per medici provenienti da tutti i centri. Il prossimo si terra’ a Miami nel novembre 2003. Per maggiori informazioni, vedi la pagina “updates” su www.IsletService.org

I participanti

L’ITN ha ricevuto piu’ di 2000 richieste da persone che volevano partecipare allo studio. E’ stato condotto un processo di selezione molto rigoroso usando gli stessi criteri di selezione per tutti i centri partecipanti.

Generalmente i parametri sono stati:

– Sindrome della perdita dei sintomi dell’ipoglicemia.

– Normale funzionalita’ renale.

– Peso corporeo inferiore a 70 kg per le donne e inferiore a 75 kg per gli uomini.

– Eta’ maggiore di 18 inferiore ai 65 anni.

I partecipanti a trial di questo genere sono coraggiosi.

Recentemente, il Dr Shapiro ha commentato su Diabetes Station: “I nostri coraggiosi pazienti sono quelli cui va il merito maggiore. Noi non abbiamo potuto promettere loro nulla all’inizio, ed essi si sono accollati tutti i rischi e hanno riposto in noi tutta la loro fiducia e speranza. Sono indubbiamente una grande parte nel nostro team.”

I rischi per i riceventi, fa notare il dr Shapiro, sono legati alla procedura del trapianto stessa, ai medicinali, e al fatto che c’e’ ancora molto di sconosciuto sugli effetti nel lungo periodo.
Detto questo, il trial ha riportato che c’e’ stato un caso di emorragia al fegato, per cui e’ stata necessaria una trasfusione. Non ci sono stati decessi o altri seri problemi legati all’immunosoppressione come cancro, linfoma o citomegalovirus (CMV).

I singoli candidati devono valutare i rischi dell’ipoglicemia grave rispetto alla procedura e ai rischi immunologici del trapianto di isole. Su questa base, il trapianto di isole e’ “un’opzione molto attraente”, dice il Dr Shapiro e aggiunge “In questi giorni, se sei un chirurgo e ti pungi con un ago usato da qualcuno con l’HIV, le tue probabilita’ di sopravvivere sono certamente maggiori che se facendo l’analisi delle urine ti scopri diabetico”.

Guardando oltre Edmonton

Attualmente l’unica fonte di isole trapiantabili sono le cellule umane ricavate dai pancreas donati. Ci sono circa 3500 pancreas donati utilizzabili ogni anno negli USA. 1500 sono usati per il trapianto di organo in toto, gli altri 2000 circa sono lasciati alle isole.
Il sistema di donazione negli USA e’ attualmente strutturato in modo insufficiente per i trapianti di isole.
Non appena diventeranno una procedura piu’ sicura e maggiormente accettata, i candidati in lista d’attesa per ricevere un trapianto di isole avranno le stesse possibilita’ dei candidati al trapianto di pancreas intero.

Il trial dell’ITN sul Protocollo di Edmonton “ci fa fare un passo avanti per considerare il trapianto di isole una terapia standard” dice il Dr Shapiro. “Gia’ ad Edmonton, un trapianto di isole “standard” e’ diventato routine e speriamo che presto questo sia possibile in tutti gli altri centri del mondo”. Indubbiamente il Governo dell’Alberta ha riconosciuto il trapianto di isole quale “terapia standard” per pazienti selezionati con diabete tipo 1 ed ora provvede a finanziare e incoraggiare la parte clinica, non di ricerca, del programma dell’Universita’ dell’Alberta. Il trial dell’ITN finira’ verso la fine del 2003, ma il lavoro non si concludera’ qui. C’e’ ancora molto da fare e molti che dovranno fare.

Come dice il Dr Shapiro, “Non ci guardiamo indietro, non guardiamo in basso. Guardiamo alle sfide che ci aspettano. Abbiamo ancora un lungo cammino da percorrere.”

“In un certo senso i ricercatori sono gia’ “oltre-Edmonton”, ha detto il principale co-investigatore, il Dr Bernhard Hering.

“Edmonton rimane un successo eccezionale e un punto di riferimento, ma contemporaneamente cominciamo a muoverci per rispondere alle domande pendenti.
Il trial multicentrico ci aiutera’ a trovare le risposte.”

estate 2003