La neuropatia autonomica diabetica (NAD)
IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO E’ TROPPO IMPORTANTE PER ESSERE IGNORATO !
LA VALUTAZIONE DEL SUO FUNZIONAMENTO ED EQUILIBRIO DEVE ENTRARE NELLE
INDAGINI DI FOLLOW-UP DELLA PERSONA CON DIABETE MELLITO
Alberto Davalli ed Emanuele Bosi
Unità Operativa di Medicina Generale and Indirizzo Diabetologico ed Endocrino-Metabolico, Ospedale San Raffaele, Milano
Il Problema:
La Neuropatia Autonomica Diabetica (NAD) pur essendo la complicanza più temibile del diabete mellito è diagnosticata tardivamente, quando si è ormai verificato un danno strutturale delle fibre nervose del Sistema Nervoso Autonomo (SNA) di fatto irrimediabile. Ciò è eccezionalmente grave perché la NAD è preceduta da alterazioni funzionali del SNA che sono ancora reversibili. La diagnosi puntuale di tali alterazioni consentirebbe infatti di iniziare una serie di trattamenti in grado di arrestare la progressione del danno del SNA e di prevenire lo sviluppo di NAD conclamata.
La Soluzione:
Il monitoraggio dello stato funzionale del SNA deve essere inserito nel follow-up della persona con diabete già dal momento della diagnosi, come avviene ormai da anni per la valutazione del fondo oculare e della microalbuminuria.
Cos’è il Sistema Nervoso Autonomo e a cosa serve:
La funzione degli organi del nostro corpo tra i quali il cuore, l’intestino e lo stomaco è sotto il controllo di una branca del sistema nervoso denominata Sistema Nervoso Autonomo (SNA). Si definisce “autonomo” perché noi non siamo coscienti della sua attività e perché esso funziona per via riflessa, indipendente ed involontaria. Di fatto, però, il SNA è sempre “ON” sia in condizioni di veglia che di sonno. Il compito del SNA è quello di esercitare un costante e fine controllo della funzione degli organi in base agli stimoli che esso riceve dall’interno (dall’organismo stesso) e dall’esterno (dall’ambiente che ci circonda). Il SNA è un elaboratore dei segnali corporei ed ambientali che ha lo scopo di mantenere l’equilibrio e la stabilità (omeostasi) dell’organismo attraverso il coordinamento di varie attività come la secrezione di ormoni, la regolazione della circolazione sanguigna, del ritmo cardiaco, della respirazione, della digestione e di molte altre importanti funzioni corporee. Il SNA è costituito da due componenti (o divisioni) che coesistono in un equilibrio YIN/YANG: – il Sistema Simpatico, che predispone gli organi e la mente all’azione e – il Sistema Parasimpatico, che regola la funzione degli organi in condizioni di riposo (Figura 1 e Tabella 1). Per fare un esempio di come il SNA agisce su queste due componenti antagoniste, pensiamo di camminare tranquilli e di vederci improvvisamente comparire davanti una persona chiaramente malintenzionata. Per fronteggiare al meglio questo pericolo, il SNA fa prevalere la divisione Simpatica su quella Parasimpatica predisponendoci a fuggire o a combattere (in inglese: flight or fight response). La prevalenza del Simpatico indurrà: i. il cuore a battere più forte e più velocemente per pompare più sangue ai muscoli; ii. i bronchi a dilatarsi per respirare meglio; iii. le ghiandole surrenali a secernere adrenalina e noradrenalina che, tra l’altro, consentiranno al fegato di produrre glucosio che ci servirà come fonte di energia; iv. il sistema circolatorio a far si che arrivi più sangue ai muscoli e, al contrario, che ne arrivi di meno agli organi che in quel momento non ci servono come lo stomaco e l’intestino. Supponiamo ora di essere riusciti a scappare e di essere finalmente arrivati al sicuro. Adesso, il SNA lascerà che il Parasimpatico torni a prevalere permettendo al cuore di rallentare fino alla sua frequenza normale e al sangue di affluire più abbondantemente agli organi interni. La prevalenza del Parasimpatico ci predisporrà in modalità “standby” concedendoci di rilassarci e ci stimolerà l’appetito inducendoci a mangiare per recuperare le energie spese (in inglese: rest and digest response).
Anche in condizioni basali, meno straordinarie rispetto all’esempio precedente, il compito del SNA è quello di mantenere l’equilibrio dell’organismo operando un continuo aggiustamento dell’attività Simpatica e Parasimpatica in base alle diverse e variabili esigenze. Viene definito un “sistema allostatico” dove per “allostasi” si intende la capacità di mantenere la stabilità attraverso il cambiamento. In questo senso, possiamo immaginare il SNA come il pilota automatico di una automobile (il nostro corpo) che regola l’acceleratore ed il freno a seconda delle circostanze. Se il pilota automatico funziona male e tiene inseriti contemporaneamente sia il freno che l’acceleratore, l’automobile potrà ancora muoversi ma a costo di uno spreco enorme di energie e di un sicuro progressivo deterioramento. Nella persona in “buono stato di salute” le due componenti del SNA, in condizioni di riposo, sono in perfetto equilibrio. Al contrario, tanto più è sbilanciato il loro equilibrio tanto maggiore è il danno a cui l’organismo è sottoposto.
Come si misura l’equilibrio del SNA?
Il funzionamento del SNA può essere valutato accuratamente tramite la registrazione elettrocardiografica della variabilità della frequenza cardiaca, in inglese “Heart Rate Variability” (HRV) e tramite la velocità dell’onda di polso (VOP) (Figura 2). Il cuore infatti non è un metronomo! In condizioni fisiologiche l’intervallo tra il segnale elettrocardiografico di un battito cardiaco ed il successivo non è costante, ma è variabile, ed è la risultante degli effetti esercitati sul cuore dal Sistema Parasimpatico e da quello Simpatico in ogni singolo istante. La respirazione incide notevolmente sulla HRV perché l’espirazione aumenta il tono Parasimpatico determinando la riduzione della frequenza cardiaca durante questa fase del ciclo respiratorio. La perdita della normale variabilità tra un battito e l’altro (HRV) è un indice di mancanza di equilibrio tra i due Sistemi e, pertanto, di malfunzionamento del SNA.
La VOP è la conseguenza del fatto che durante la contrazione cardiaca una certa quantità di sangue è espulsa dal cuore e si propaga attraverso le arterie come un onda. La VOP misura i cambiamenti nella pressione, nel flusso di sangue, nella velocità e nel profilo di questa onda. La VOP può essere utilizzata anche per determinare il grado di elasticità o di rigidità delle arterie prima che si sviluppi una vera e propria aterosclerosi. I test cardiovascolari di funzione del SNA si basano sulla misurazione della HRV e della VPO in condizioni di riposo e in risposta a determinate manovre come la respirazione profonda, la manovra di Valsalva (espirazione forzata a glottide chiusa) ed il passaggio dalla posizione seduta ad in piedi: situazioni che hanno effetti diversi sul Sistema Parasimpatico e Simpatico. E’ importante sottolineare che le misurazioni dell’HRV e della VOP sono semplici e non invasive.
Lo stress cronico esercita un effetto dannoso sul SNA:
La funzione del SNA subisce gli effetti negativi di un vasto numero di agenti stressanti che possono essere di natura fisica (stile di vita irregolare, sedentarietà, sovraccarico fisico, inquinamento ambientale, fumo, abuso di alcool, farmaci, uso di droghe, diete sbilanciate) e di natura psicologica (senso di insicurezza e inadeguatezza, emozioni negative, depressione, ansia, sovraccarico mentale, problemi familiari). Qualunque sia la natura dell’agente stressante, lo stress induce risposte fisiologiche che sono mediate dal SNA. Tuttavia, se l’agente stressante persiste e si cronicizza, il SNA subisce dei danni che portano allo sviluppo di una serie di patologie anche gravi tra le quali la Sindrome Metabolica, le cardiopatie e perfino le neoplasie. Un calo del tono Parasimpatico rispetto al Simpatico indica una situazione di Stress, al contrario, un elevato tono Parasimpatico è indice di ridotta vulnerabilità allo Stress.
L’inquinamento atmosferico è una della cause della disfunzione del SNA:
Molte delle nostre città presentano inquinamento atmosferico causato dalla presenza di polveri sottili. Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato una stretta associazione tra inquinamento atmosferico e disfunzione del SNA (1-5) e perfino una breve esposizione alle polveri sottili (PM25) può indurre disfunzione del SNA. Inoltre, le persone con Sindrome Metabolica o diabete sono particolarmente predisposte al danno indotto dall’inquinamento al SNA (6).
La disfunzione del SNA precede la comparsa di Sindrome Metabolica:
La Sindrome Metabolica (SM) (7-9) rappresenta un insieme di fattori di rischio tra loro correlati che conferiscono nei portatori un probabilità molto elevata di sviluppare diabete mellito e malattia cardiovascolare aterosclerotica (cardiopatia ischemica). La SM è caratterizzata da: i. adiposità addominale (o viscerale); ii. insulino-resistenza; iii. dislipidemia; iv. infiammazione cronica anche se di lieve entità; v. elevata adesività delle piastrine responsabile di uno stato protrombotico. E’ una condizione patologica recente ma che nelle società industrializzate ha rapidamente raggiunto proporzioni epidemiche. Si calcola che circa il 25-30% della popolazione italiana, cioè più di una persona su quattro, presenta o presenterà in futuro i criteri per essere considerata affetta da SM. Il rapido incremento della frequenza della SM dipende dallo stile di vita tipico della società del “benessere” caratterizzato dalla sedentarietà, dall’eccessivo introito calorico, dal consumo di prodotti alimentari industriali di scarso valore nutrizionale ma ipercalorici e … dallo Stress! E’ noto da tempo che lo Stress contribuisce alla comparsa della SM (10-12) e che la disfunzione del SNA è associata ai principali componenti della SM come l’insulino-resistenza, la dislipidemia e l’ipertensione arteriosa (13-16). Molti studi dimostrano l’associazione tra le alterazioni metaboliche e la disfunzione del SNA (17-19). Nei soggetti con SM è stato riscontrato l’aumento del tono del sistema Simpatico e la diminuzione del tono Parasimpatico (20-24). Più di recente è stato dimostrato che la disfunzione del SNA addirittura precede la comparsa di SM e cardiopatia ischemica (25-39). Risultati simili sono stati osservati anche in bambini obesi che presentano segni di disfunzione del SNA durante lo sviluppo dell’obesità e prima della comparsa della SM (40).
Il SNA della persona con diabete mellito è particolarmente vulnerabile:
Tutti, senza distinzioni, siamo esposti agli effetti tossici che i vari agenti Stressanti inducono sul SNA. Tuttavia, le persone con SM lo sono un po’ di più di chi non è affetto da tale sindrome e quelle con diabete mellito (sia di tipo 1 che di tipo 2) lo sono ancora di più di quelle con SM. Di fatto, il SNA della persona con diabete mellito è estremamente vulnerabile! Questo perché l’iperglicemia, sia direttamente sia tramite la produzione di derivati tossici (prodotti finali della glicazione, radicali liberi) e lo stress ossidativo, è un agente stressante di tipo fisico tra i più potenti ed è in grado di arrecare alterazioni della funzione del SNA in tempi brevi. Il danno esercitato dall’iperglicemia sul SNA è inizialmente esclusivamente funzionale e reversibile ma se lo scompenso glicemico diventa cronico si verifica un danno anatomico irreversibile delle fibre nervose del SNA. A quel punto siamo già allo stadio della Neuropatia Autonomica Diabetica (NAD) conclamata che si manifesta con sintomi e segni variabili a seconda degli organi maggiormente colpiti. Bisogna anche considerare che spesso nella persona diabetica, come per tutti i casi di patologia cronica, coesiste una condizione di Stress psicologico, ansia, depressione, perdita di autostima, pensieri negativi che rappresentano un ulteriore fronte di attacco al SNA.
Proprio perché così vulnerabile, la persona con diabete deve essere informata del rischio di disfunzione del SNA e deve essere guidata a seguire una serie di misure comportamentali e nutrizionali che hanno dimostrato di poter “fortificare” il SNA e di prevenire, o far regredire, le forme iniziali di NAD. Purtroppo questo non avviene quasi mai ed è questa la ragione per cui troppo spesso ci si trova a diagnosticare la NAD quando è in stadio avanzato e ormai irreversibile.
La Neuropatia Autonomica Diabetica (NAD):
La disfunzione del SNA è una complicanza frequente e precoce del diabete mellito. Come già detto, tale disfunzione è inizialmente ancora reversibile. Purtroppo però questa fase precoce NON viene quasi mai riconosciuta per tempo per il semplice fatto che i test di funzionalità del SNA non vengono praticati nel follow-up delle persone con diabete. In assenza di opportune contromisure, il danno al SNA diventa irrimediabile ed è questa la fase di NAD conclamata che, perfino in questo stadio, rimane spesso misconosciuta. I dati di prevalenza della NAD sono di circa il 20 % sia nei diabetici di tipo 1 che di tipo 2. Nonostante la NAD clinicamente manifesta (ovvero con sintomi e segni clinici) sia abbastanza rara in età giovanile e nell’adolescenza, manifestazioni subcliniche di disfunzione del SNA sono molto comuni e possono essere riscontrate già dopo pochi anni dalla diagnosi di diabete (41-43). Nei soggetti giovani i fattori di rischio per l’insorgenza di NAD includono lo scarso controllo metabolico e la durata del diabete. Inoltre la NAD subisce una accelerazione durante la pubertà (44,45). Riconoscere la NAD nella sua fase subclinica grazie allo studio dell’HRV e della VPO è di estrema importanza anche perché la NAD precede lo sviluppo delle prime complicanze vascolari in giovani adulti con diabete di tipo 1 (46). Studi molto recenti dimostrano che lo sbilanciamento del SNA a favore del tono Simpatico si associa ad un rischio più elevato di nefropatia diabetica preclinica (microalbuminuria) in adolescenti con diabete mellito di tipo 1 (47), e che la disfunzione del SNA è associata ad instabilità glicemica, valutata tramite Holter glicemico, in soggetti con recente diagnosi di diabete mellito ti tipo 2 (48).
E’ importante sottolineare che per quanto la NAD spesso coesista con la neuropatia periferica sensitivo-motoria, non esiste tra di esse un completo parallelismo. Quindi i test diagnostici per la neuropatia sensitivo-motoria (ad esempio l’elettromiografia) NON sono validi sostituti di quelli per la NAD che NON può essere considerata una componente, piccola e oscura, della neuropatia sensitivo-motoria.
La NAD ha molteplici manifestazioni cliniche (Tabella 2) come l’ipotensione ortostatica, l’astenia, la difficoltà a svolgere anche una leggera attività fisica (intolleranza all’esercizio fisico), l’incapacità di riconoscere l’ipoglicemia (hypoglycemia unawareness), la gastroparesi, la diarrea, la stipsi, l’incontinenza urinaria e la disfunzione erettile (49). E’ stato proposto un questionario da sottoporre al paziente diabetico per facilitare la diagnosi di NAD clinica (50) (Tabella 3). Tuttavia, la diagnosi va poi confermata con i test diagnostici del SNA. Purtroppo, nei casi di NAD clinicamente manifesta è possibile effettuare solo un trattamento “sintomatico” (es. somministrare farmaci contro la diarrea, oppure che agiscano sulla motilità gastrica per la gastroparesi, o sulla ritenzione di sali per l’ipotensione ortostatica, etc.) la cui trattazione esula dall’obiettivo di questo breve articolo. Oltretutto, la terapia sintomatica è solo parzialmente efficace ed è gravata da effetti collaterali anche seri.
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