Diabete di tipo 2 nei giovani, metformina da sola o in combinazione con insulina inefficace sulla funzione delle cellule beta pancreatiche

Nei giovani con ridotta tolleranza al glucosio (IGT, impaired glucose tolerance), che è un elemento del prediabete, o nelle fase iniziale del diabete di tipo 2 (T2D), la resistenza all’insulina e la disfunzione delle cellule beta pancreatiche (cellule β) associate al diabete non hanno risposto al trattamento con metformina da sola o in combinazione con insulina glargine. 

Inoltre, rispetto agli adulti, questi pazienti sono più resistenti all’insulina, che risulta quindi meno efficiente nel ridurre i livelli ematici di glucosio. 

Sono i risultati del RAISE Medication Pediatric Study, presentati al congresso dell’American Diabetes Association (ADA) che si tiene a Orlando, in Florida. 

La prevalenza del diabete di tipo 2 nei giovani e negli adulti statunitensi è in aumento, così come il rischio di morbilità e mortalità precoci, oltre che di complicanze nel lungo periodo. Sia il diabete che il prediabete sono caratterizzati dalla resistenza all’insulina e dalla disfunzione delle cellule β, mentre il prediabete include anche una ridotta tolleranza al glucosio. Alcuni studi hanno evidenziato che il diabete in giovane età potrebbe rappresentare una condizione più grave e con una progressione più rapida rispetto agli adulti. 

Il programma RISE
Considerato il ruolo critico della funzione delle cellule beta pancreatiche nella patogenesi del diabete, la ricerca si è concentrata sulla prevenzione della perdita di secrezione di insulina nei soggetti ad alto rischio di T2D o nelle prime fasi della malattia. 

Il programma RISE (Restoring Insulin Secretion) è composto da tre studi randomizzati multicentrici su giovani e adulti statunitensi, e ha valutato l’impatto di diversi interventi nella fase IGT o poco dopo la diagnosi di T2D per determinare se il declino delle cellule β che si osserva in questi pazienti possa essere arrestato o invertito. 

I primi due studi sono stati eseguiti in 66 giovani di età compresa tra 10 e 19 anni (80,3% con IGT) e in 355 adulti (70,7% con IGT). I risultati hanno mostrato che i giovani avevano una sensibilità all’insulina notevolmente più bassa rispetto agli adulti, ma il rilascio di insulina da parte del pancreas in gioventù era molto più alto. La maggiore reattività delle cellule β nei giovani non era comunque sufficiente per mantenere i normali livelli di glucosio, indicando una ridotta funzionalità delle cellule β. 

Un primo studio con clamp iperglicemico 
I ricercatori RISE hanno confrontato la sensibilità all’insulina e le risposte delle cellule β nei giovani rispetto agli adulti con IGT o T2D di recente diagnosi utilizzando un clamp iperglicemico. In questo test si utilizza un’infusione endovenosa di glucosio per aumentare la concentrazione di glucosio ematico al di sopra del livello ottimale. Regolando la quantità di glucosio infusa si mantiene il livello di glucosio desiderato. In questo modo i ricercatori possono valutare come il pancreas secerne insulina in risposta al glucosio e come il corpo risponde all’insulina secreta. Su ciascun paziente è stata eseguito un clamp iperglicemico a due stadi dopo 10 ore di digiuno notturno. 

I giovani hanno mostrato una minore sensibilità all’insulina, cellule β iper reattive e una clearance dell’insulina ridotta rispetto agli adulti. La sensibilità all’insulina in gioventù era inferiore del 46% rispetto agli adulti in relativo sovrappeso e disglicemici. I ricercatori RISE hanno osservato che resta da determinare se le differenze di età contribuiscano a ridurre la funzione delle cellule β e/o le risposte agli interventi di riduzione del glucosio. 

Un secondo studio
I ricercatori RISE hanno effettuato un test da carico orale di glucosio (OGTT) di 3 ore. Durante l’OGTT, i partecipanti hanno ricevuto un prelievo di sangue a digiuno e poi hanno consumato una bevanda contenente glucosio. Per misurare le concentrazioni di glucosio e insulina nel sangue sono stati effettuati prelievi di sangue in più momenti nell’arco delle tre ore. 

I risultati hanno mostrato che l’equilibrio tra sensibilità insulinica e risposte delle cellule β è differente tra giovani e adulti con IGT o T2D recente. I dati sono compatibili con quelli del clamp iperglicemico, e suggeriscono che a ogni pasto i giovani devono secernere maggiori quantità di insulina per cercare di regolare il metabolismo del glucosio. 

Lo studio pediatrico con metformina
Poiché è stato dimostrato che la metformina e l’insulina migliorano la funzione delle cellule β negli adulti con IGT o T2D recente, i ricercatori RISE hanno valutato l’effetto della terapia con insulina glargine per 3 mesi seguita da metformina per 9 mesi, contro metformina da sola per 12 mesi. 

Tra il 2013 e il 2016 hanno partecipato allo studio 91 giovani tra i 10 e i 19 anni, con un BMI ≥85° percentile per età e sesso. Il 60% per cento dei giovani aveva IGT, e nel 40% era stato diagnosticato il T2D da meno di sei mesi. 

I risultati hanno rivelato che sia la resistenza all’insulina che la disfunzione delle cellule β osservate in questi giovani non hanno reagito ai due regimi di trattamento. Tra i due gruppi non sono state infatti osservate differenze significative, né al basale né a 12 o 15 mesi di trattamento, nella funzionalità delle cellule beta, percentile BMI, HbA1c, glucosio a digiuno o test OGTT a 2 ore. 

In aggiunta, tre mesi dopo l’interruzione del trattamento, le cellule β dei giovani erano ancora meno reattive rispetto a quando hanno iniziato lo studio, come conseguenza della progressione della malattia. In definitiva quindi la terapia non sembra avere un vantaggio duraturo. 

«Questi risultati sono in contrasto con i rapporti precedenti negli adulti, nei quali la metformina per 12 mesi o l’insulina hanno migliorato la funzione delle cellule beta, sia per la prevenzione che per il trattamento del diabete», ha detto Kristen Nadeau, professore di Endocrinologia Pediatrica presso l’Università del Colorado. 

«Il trattamento precoce dei giovani con IGT o T2D può richiedere l’impiego di altri farmaci, da soli o in combinazione, per combattere la resistenza all’insulina e arrestare la perdita progressiva della funzione delle cellule β in gioventù. Inoltre, i risultati del nostro studio richiedono ulteriori studi per comprendere meglio la fisiologia del diabete giovanile di tipo 2 e per identificare nuove opzioni terapeutiche sicure ed efficaci per i giovani con queste patologie».

Bibliografia 
Tibaldi J et al. Clinical Outcome Assessment of the Effectiveness of Insulin Degludec (Degludec) in Real-life Medical Practice (CONFIRM)—A Comparative Effectiveness Study of Degludec and Insulin Glargine 300U/mL (Glargine U300) in Insulin-Naïve Patients with Type 2 Diabetes (T2D). Diabetes Jul 2018, 67 (Supplement 1) 98-LB 
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da PHARMASTAR