Autoanticorpi anti-GAD e diabete autoimmune

Il diabete autoimmune lentamente progressivo dell’adulto si manifesta spesso con un fenotipo indistinguibile dal classico diabete di tipo 2.
Questo tipo di diabete (detto anche diabete insulino-dipendente a lenta progressione; Latent Autoimmune Diabetes in Adults o LADA ; Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes o NIRAD ; diabete tipo 1.5) (1-5) viene diagnosticato solitamente grazie alla presenza di autoanticorpi anti-GAD (GADAs: anticorpi anti decarbossilasi dell’acido glutammico), con o senza la presenza di anticorpi anti-citoplasma delle cellule insulari (ICAS) o anticorpi anti-protein tirosin fosfatasi (IA-2) (6,7).
I pazienti con questi anticorpi hanno un fenotipo intermedio tra il diabete di tipo 1 e di tipo 2, ma maggior probabilità di necessitare di terapia insulinica rispetto a coloro che non presentano tali anticorpi, pur se rimangono da approfondire alcuni aspetti patogenetici, la possibile associazione con altre patologie endocrine autoimmuni e il substrato genetico di base. La caratterizzazione molecolare degli anticorpi e la determinazione del loro titolo sembrano offrire una possibilità di comprensione della storia naturale del processo autoimmune, potendo predire la futura insulino-dipendenza.

Nello studio NIRAD, sponsorizzato dalla Società italiana di Diabetologia per valutare la prevalenza e le caratteristiche del diabete autoimmune dell’adulto, sono stati valutati 4250 diabetici tipo 2 reclutati consecutivamente in 83 centri diabetologici italiani dal febbraio 2001 al giugno 2004. Tutti sono stati sottoposti a valutazioni biochimiche e determinazione anticorpale centralizzata, venendo classificati per la presenza di sindrome metabolica secondo i criteri NCEP-ATP III (8). Sono stati determinati i titoli anticorpali di GADAs, IA-2As, gli autoanticorpi anti-tireoperossidasi (TPO) e i polimorfismi genetici HLA DRB1-DQB1 . 193 dei 4250 pazienti reclutati (4,5 per cento) avevano GADAs o IA-2As, quindi sono stati identificati quali portatori di diabete autoimmune, mentre quelli senza anticorpi sono stati definiti portatori di diabete di tipo 2 “classico”.

Tabella I : caratteristiche cliniche dei pazienti con diabete autoimmune e di tipo 2 “classico”.

I dati (se non diversamente indicato) sono medie ± DS. I trigliceridi sono stati corretti per il valore di HbA1c.
* Tutti i confronti sono aggiustati per età, durata della malattia, sesso e terapia.

La tabella I riassume le caratteristiche cliniche dei pazienti con diabete autoimmune e di tipo 2. Si può notare, tra l’altro, come i pazienti con diabete autoimmune, rispetto ai soggetti con diabete tipo 2 “classico”, fossero più giovani, con diabete diagnosticato in età minore, livelli di HbA1c più alti, minore BMI e circonferenza addominale, glicemia basale più alta, minore colesterolemia, uricemia e trigliceridemia, più alti livelli di colesterolo-HDL e minore prevalenza di sindrome metabolica. I pazienti con GADAs (e un ampio gruppo di controllo) sono stati poi sottoposti a caratterizzazione per il genotipo HLA DRB1-DQB1 e a misurazione degli anticorpi TPO. Rispetto ai soggetti con diabete di tipo 2 “classico”, i pazienti con diabete autoimmune mostravano maggior presenza di anticorpi TPO e differente distribuzione di HLA classe II, con maggior frequenza di genotipi a moderato e alto rischio.

La distribuzione dei titoli di GADAs era indipendente dalla durate del diabete e presentava un andamento bimodale (figura 1) , per cui i pazienti con diabete autoimmune sono stati suddivisi in due sottogruppi definiti a basso (=32 U) o alto titolo di GADAs (>32). Si è potuto osservare che i soggetti a più alto titolo avevano più spesso insulino-deficienza e un profilo di autoimmunità più grave, con maggiore HbA1c, minore BMI e maggiore prevalenza di anticorpi IA-2As. La presenza di anticorpi TPO si comportava diversamente secondo il sesso: negli uomini gli anticorpi TPO erano più frequenti in soggetti con GADAs ad alto titolo, mentre nelle donne con basso titolo di GADAs i livelli di anticorpi TPO erano intermedi tra quelli dei pazienti ad alto titolo di GADAs e quelli con diabete “classico”; i maggiori livelli di anticorpi TPO sono stati comunque rilevati in pazienti con alto titolo di GADAs. In soggetti con basso titolo di GADAs i livelli di colesterolo e trigliceridi e la frequenza di sindrome metabolica erano simili ai diabetici di tipo 2 “classici”. I soggetti con alto titolo di GADAs hanno una maggiore frequenza di DRB1*03-DQB1*0201 rispetto a quelli con basso titolo o con diabete di tipo 2. La frequenza di DRB1*04-DQB1*0302 era invece aumentata nei soggetti sia ad alto sia a basso titolo di GADAs rispetto ai diabetici di tipo 2 “classici”. Il tipo DRB1*04 aveva la massima frequenza nei pazienti con diabete di tipo 2, riducendosi nei soggetti con GADAs a basso titolo, poi in quelli ad alto titolo.

Figura 1 : distribuzione bimodale del titolo di anticorpi GADAs (trasformati in log) in pazienti con diabete autoimmune.

Negli ultimi decenni si sono susseguiti dati che confermano come il diabete autoimmune (una volta considerato a esordio nell’infanzia o nella gioventù) sia in realtà una malattia di tutte le età , con più del 40 per cento delle diagnosi posto in soggetti di età superiore a 30 anni. Mentre per i giovani è universalmente accettato il termine “diabete tipo 1”, per definire il diabete autoimmune a insorgenza adulta sono state proposte altre terminologie. La ragione di questa carente uniformità descrittiva è legata all’ eterogeneità della presentazione clinica del diabete che varia dai fenotipi classici del tipo 1 o del tipo 2. Questo studio permette di riconoscere una distribuzione bimodale degli anticorpi GADAs, con una popolazione ad alto titolo in cui il processo autoimmune è presumibilmente così forte da determinare l’insorgenza di diabete senza bisogno di altri fattori concomitanti , mentre nel gruppo a basso titolo di GADAs, con processo autoimmune meno intenso, sono evidenti altre caratteristiche di insulino-resistenza.

In questo studio la prevalenza di anticorpi GADAs è risultata del 4,5 per cento, quindi inferiore rispetto a grandi studi effettuati su popolazioni nord-europee, come l’UKPDS (6,7) e lo studio Botnia (9), leggermente minore rispetto a un altro studio italiano (10) ma molto simile a quella dello studio ADOPT (11). Come atteso, i pazienti con diabete autoimmune hanno un fenotipo diverso dai diabetici di tipo 2 “classici”, ed è interessante notare l’ elevata frequenza di immunità antitiroidea (mai indagata in altri studi), pur se è nota l’associazione di diabete autoimmune e altri tipo di autoimmunità. Lo studio attuale dimostra che oltre un paziente su quattro con diabete autoimmune “adulto” ha marcatori di autoimmunità tiroidea , rispetto a uno su dieci con diabete tipo 2 “classico”.

Sulla base della distribuzione bimodale dei titoli di anticorpi GADAs, è stato interessante notare come i soggetti ad alto titolo avessero caratteristiche cliniche di insulino-carenza e un profilo di maggiore gravità autoimmunitaria (come indicato dall’associazione di anticorpi IA-2A e dall’alto titolo di anticorpi TPO). In media i pazienti con basso titolo di GADAs mostravano caratteristiche intermedie fra i diabetici di tipo 2 “classici” e quelli ad alto titolo di GADAs. E’ però plausibile che per sviluppare il diabete in associazione a una risposta autoimmune a basso grado sia necessaria una certa insulino-resistenza.
L’eterogeneità dei titoli GADAs è supportata dall’indagine genetica , essendo più frequenti i tipi DRB1*03-BQB1*0201 nei soggetti ad alto titolo GADAs, così come tali aplotipi si associano ad altri disordini immunitari, conferendo una suscettibilità a patologie autoimmunitarie in senso lato. La frequenza di DRB1*04-DQB1*0302 era significativamente aumentata nel diabete autoimmune (indipendentemente dal titolo GADAs) rispetto al tipo 2 “classico”, con una riduzione lineare della frequenza dell’allele protettivo DRB1*0403 dai tipi 2 ai diabetici autoimmuni a basso e poi ad alto titolo GADAs.

Queste osservazioni offrono nuove prove dell’eterogeneità dell’autoimmunità nel diabete dell’adulto , la cui eziopatogenesi è stata dibattuta recentemente (12) dando enfasi al possibile ruolo dell’autoimmunità e dell’insulinoresistenza quali determinanti patogenetici coesistenti (13), come già suggerito per le forme ad esordio giovanile del diabete tipo 1 (14).
I risultati di questo studio concordano con questa ipotesi, indicando che sia l’autoimmunità, sia l’insulinoresistenza contribuiscono alla patogenesi del diabete dell’adulto, con un sinergismo variabile come espresso dal titolo dei GADAs.

Bibliografia

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2. Zimmet PZ, Tuomi T, Mackay IR, Rowley MJ, Knowles W, Cohen M, Lang DA. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults (LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency. Diabet Med 1994; 11: 299-303
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