RIASSUNTO I trapianti di pancreas, di isole di Langherans e di cellule staminali si prefiggono, ciascuno con valenze cliniche e/o sperimentali specifiche, di ripristinare il patrimonio di cellule beta che nel diabete tipo 1 (DT1) è stato distrutto da un processo autoimmune. Attualmente i trapianti di pancreas hanno rilevanza clinica concreta, per l’elevato numero di interventi eseguiti e per i risultati positivi in termini di sopravvivenza dei riceventi, di durata dell’insulino-indipendenza e di miglioramento del profilo metabolico e dell’evoluzione delle complicanze croniche del DT1.

L’esperienza con i trapianti di isole è assai più limitata a causa della minore efficacia terapeutica (insulino-indipendenza), del rapido esaurimento funzionale e delle difficoltà organizzative legate sia alla preparazione delle isole, sia alla necessità di ripetere nel tempo più infusioni cellulari nello stesso paziente.

Attualmente il trapianto di isole è una metodica sperimentale che, in alcuni centri di eccellenza e in pazienti molto selezionati, è stato associato a risultati positivi nel breve-medio termine.

Infine, la ricerca sulle cellule staminali è un settore di grande interesse che si prefigge di produrre cellule mature insulino-secernenti. Al momento non sono disponibili dati clinici concreti e, quindi, la valenza terapeutica di questa nuova strategia potrà essere valutata solo in futuro.

Parole chiave Diabete, trapianto di pancreas, trapianto di isole pancreatiche, trapianto di cellule staminali.

• Introduzione

Nel diabete tipo 1 (DT1), che costituisce circa il 10% di tutti i casi di diabete, la distruzione autoimmune delle cellule beta abolisce la secrezione insulinica (1) causando scompensi metabolici acuti che, in assenza di terapia, sono spesso fatali. L’insulina esogena, pur migliorando il controllo metabolico, non impedisce che il 25-90% dei pazienti sviluppi complicanze croniche micro- e macro-angiopatiche (retiniche, renali, neurogene e cardiocircolatorie) che peggiorano la qualità di vita e aumentano il rischio di mortalità (2).

I trapianti di cellule beta, nelle loro possibili forme, si propongono di ripristinare la produzione endogena ed autoregolata di insulina nei pazienti insulinopenici.

Il trapianto di isole di Langerhans, reintegrando selettivamente la popolazione cellulare carente, sembrerebbe la scelta migliore, anche in virtù della limitata invasività. Tuttavia difficoltà tecnico-organizzative (isolamento, purificazione e coltura) ed immunologiche (assenza di marker di rigetto) ne hanno limitato il successo e l’applicazione clinica (3,4).

Il trapianto d’organo, invece, ha raggiunto livelli di insulino-indipendenza a lungo termine tali da ripagare il rischio operatorio iniziale (5). Complessivamente, i principali fattori che limitano l’applicazione di questi trapianti sono la necessità, comune, di terapia immunosoppressiva cronica, la scarsa efficacia terapeutica del trapianto di isole, e il rischio operatorio del trapianto d’organo. In prospettiva, è promettente la possibilità di utilizzare cellule capaci di produrre insulina partendo da staminali (6,7). Tuttavia, essendo la patogenesi del DT1 autoimmune è opportuno considerare che, utilizzando cellule autologhe, non si potrà evitare del tutto l’immunosoppressione.

• Indicazioni
I trapianti di cellule beta, d’organo o di isole condividono gran parte delle indicazioni e delle controindicazioni (tabelle I e II) (8).

Tabella I

Tabella II Controindicazioni ai trapianti di cellule-beta (organo o isole)

La maggiore efficacia terapeutica del trapianto d’organo lo rende più opportuno quando l’obiettivo è l’insulino-indipendenza. Il trapianto di isole, invece, può essere indicato in pazienti di piccola taglia e basso fabbisogno insulinico, nei quali l’obiettivo sia quello di stabilizzare la glicemia in concorso con la terapia insulinica esogena.
Il trapianto di pancreas e rene è elettivamente indicato nei pazienti diabetici uremici o pre-uremici in cui assume, nel medio-lungo termine, significato salva-vita (9,10).

Trapianto di pancreas

Al 31 dicembre 2003 erano iscritti nel registro internazionale dei trapianti di pancreas (IPTR) 19.610 trapianti. La maggior parte (78%) era trapianti simultanei di pancreas e di rene da donatore cadavere (SPK). I restanti trapianti, definiti “solitari”, perché non associati ad un rene dello stesso donatore, erano di solo pancreas (PTA), di pancreas dopo rene (PAK), o di pancreas da donatore cadavere con rene da donatore vivente (SPLK). Complessivamente il 94% dei trapianti di pancreas era stato eseguito in pazienti uremici (SPK e SPLK) o post-uremici (PAK) (5).
La maggior parte degli organi proviene da donatore cadavere. La donazione da vivente, attualmente non prevista dalla legge italiana, è indicata soprattutto in riceventi immunizzati, per cui è difficile avere un cross-match negativo, o in gemelli omozigoti, in cui il ricevente può avvalersi di un’immunosoppressione minima (11)

Selezione del donatore

Il donatore “ideale” è giovane (meglio pediatrico con peso > 30 Kg). I donatori più anziani (> 45 anni) aumentano l'incidenza di complicanze chirurgiche e quindi di perdita d'organo. Altri fattori di rischio sono la causa di morte non traumatica, l'instabilità emodinamica e l’obesità.
Le controindicazioni assolute sono il diabete, le patologie pancreatiche acute e croniche, i traumi pancreatici, l’aterosclerosi e gli aneurismi dei tronchi viscerali, e l’infiltrazione fibroadiposa.
Le controindicazioni relative sono la splenectomia, il tabagismo, l’alcoolismo, il diabete gestazionale (valutare HbA1C), le collagenopatie (valutare istologia vascolare) e la coagulazione intravascolare disseminata (valutare istologia renale ed epatica). L’iperamilasemia, l’iperlipasemia (spesso salivari) e l’iperglicemia (spesso dovuta alla morte cerebrale e alle terapie di supporto) non sono controindicazioni.
Il giudizio finale emerge dalla valutazione complessiva del donatore effettuata al termine dell’intervento di prelievo. Il prelievo di pancreas è sempre possibile con quello di fegato e può essere compatibile con quello di intestino (12,13).

Selezione del ricevente

Il DT1, più di altre patologie di interesse trapiantologico, aumenta il rischio cardiovascolare, sia a breve che a lungo termine, e condiziona difficoltà di tipo psicologico/psichiatrico. La valutazione è quindi multidisciplinare e coinvolge oltre agli specialisti del settore (diabetologo, nefrologo e chirurgo) anche il cardiologo, lo psichiatra e l’anestesista.

Match HLA
Per il trapianto di pancreas sono richieste la compatibilità di emogruppo e la negatività del cross-match donatore/ricevente. Il match HLA, escluso il full-match, non è rilevante per il trapianto SPK. Per i trapianti “solitari” (soprattutto per il PTA) il match B è più rilevante di quello A; quello DR non sembra avere peso (5).

Immunosoppressione

L’immunosoppressione solitamente si basa su un’induzione con anticorpi policlonali anti-cellule T o anticorpi anti-CD 25 associati a steroidi. In seguito gli steroidi possono essere evitati, sospesi, o continuati a basse dosi. La terapia di mantenimento è triplice, se include gli steroidi, o duplice. Tra gli inibitori di calcineurina (IC) il tacrolimus (TAC) è più diffuso della ciclosporina (CyA), soprattutto per i trapianti “solitari” (PTA, PAK e SPLK). Nei trapianti SPK è utilizzata anche la CyA. Il micofenolato mofetile, tra gli antimetaboliti, è preferito all’azatioprina per la sua maggiore efficacia (5). Altri farmaci, come il sirolimus o l’everolimus, sono attualmente in valutazione così come i protocolli “IC-free”.

Tecniche chirurgiche

Attualmente, i trapianti di pancreas impiegano graft pancreatico-duodenali interi, mentre quelli segmentari, costituiti da corpo e coda del pancreas, sono utilizzati nella donazione da vivente. Le principali varianti chirurgiche riguardano il drenaggio venoso e quello delle secrezioni esocrine. Il deflusso venoso può avvenire nella circolazione sistemica (asse iliaco destro o vena cava inferiore) o in quella portale (vena mesenterica superiore). Le secrezioni esocrine possono essere drenate nell’intestino (drenaggio enterico), sia direttamente sia mediante un’ansa esclusa secondo Roux, o nella vescica (drenaggio vescicale) (figura 1).

Figura 1. a) Trapianto di pancreas con drenaggio sistemicovescicale. b) Trapianto di pancreas con drenaggio sistemico-enterico. c) Trapianto di pancreas con drenaggio portale-enterico.

Il drenaggio venoso portale, rispetto a quello sistemico, è ritenuto più complesso ma è associato ad un migliore profilo metabolico (insulino-indipendenza senza iperinsulinemia) e, forse, ad un minore tasso di rigetto. Il drenaggio esocrino vescicale non è fisiologico (causa acidosi metabolica, disidratazione e squilibri elettrolitici), è associato ad infezioni urinarie e complicanze urologiche, ma è più sicuro di quello enterico e consente il monitoraggio immunologico diretto del pancreas (dosaggio dell’amilasuria, biopsia cistoscopica) (14).
Il drenaggio sistemico-enterico è usato più frequentemente nel trapianto SPK, quello sistemico-vescicale nei trapianti “solitari” e nei riceventi ad alto rischio immunologico (5).

Per ragioni anatomiche, il drenaggio venoso sistemico è più agevole sull’asse iliaco destro (o sulla vena cava inferiore) rispetto all’asse iliaco sinistro. Quindi, se il paziente è sottoposto prima a trapianto renale è opportuno che questo venga effettuato a sinistra.

Risultati precoci

L'elevato tasso di complicanze chirurgiche (cioè di relaparotomia nei primi 3 mesi) costituisce uno dei principali disincentivi al trapianto di pancreas sebbene, in alcune esperienze, sia stato stabilmente mantenuto sotto il 15% 15 . Lo sviluppo di complicanze chirurgiche non influisce sulla sopravvivenza del paziente, ma comporta un maggior rischio di perdita dell'organo. Le principali cause includono la trombosi vascolare, l'emorragia (favorita dalla profilassi antitrombo- tica), le fistole anastomotiche (enteriche o vescicali), gli ascessi in-tra-addominali e l'occlusione intestinale.

La sopravvivenza del paziente ad 1 anno, migliore per il PTA (98,4%) rispetto al SPK (95%), è di circa il 95%, mentre l'insulino-indipendenza, migliore per il SPK (84,7%) rispetto al PTA (78,2%), è superiore all'80%. Le principali cause di perdita di funzione dell'organo nel primo anno sono la morte del paziente e la trombosi vascolare (5) .

Risultati a lungo termine

Dopo il primo anno la sopravvivenza del paziente è influenzata dal mantenimento della funzione del pancreas (e del rene) nei riceventi SPK (trapianto salva-vita a lungo termine) 9,16 . La mortalità residua è influenzata, in gran parte, dall'evoluzione del danno cardiovascolare causato al DT1. La perdita di funzione del pancreas, se non legata al decesso del ricevente, è imputabile soprattutto ad episodi subclinici di rigetto.

Come meglio valutabile nei trapianti PTA, in cui non vi sono interferenze rispetto al trapianto renale, un pancreas funzionante migliora i fattori di rischio cardiovascolare, la neuropatia, la retinopatia e il decorso della nefropatia diabetica (17-21) .

• Trapianto di isole di Langherhans

Perché si possa realizzare l'insulino-indipendenza sono necessarie almeno 10.000 isole per chilo di peso corporeo del ricevente. Un preparato soddisfacente si ottiene circa nel 30% dei pancreas processati, e per raggiungere la massa “critica” di isole possono essere necessari trapianti multipli.

In accordo con l'IITR, ad 1 anno, la sopravvivenza del paziente è del 96%, il C-peptide è dosabile nel 35% dei pazienti, e l'insulino-indipendenza è raggiunta nel 15% dei riceventi 3 . I dati dell'ITN dimostrano un'insulino-indipendenza del 53% ad 1 anno (4) .

Attualmente, il trapianto di isole è considerato, dall'American Diabetes Association, sperimentale e quindi giustificato in studi clinici controllati (8) .

• Trapianto di cellule staminali

Per cellule staminali si intendono cellule che, da un lato, hanno la capacità di riprodursi a lungo senza differenziarsi e, dall'altro, sono in grado di dare origine a cellule progenitrici di transito, con capacità proliferativa limitata, dalle quali, a loro volta, discendono popolazioni di cellule differenziate.

La possibilità di ottenere cellule autologhe insulino-secernenti è affascinante. Tuttavia, oggi, il trapianto di cellule staminali non è ancora una realtà clinica. Infatti la beta-cellula è funzionalmente molto complessa dovendo secernere insulina in quantità precise, in risposta a stimoli fisiologici variabili. Inoltre la beta-cellula è inserita nel contesto dell'isola di Langerhans, struttura a sua volta molto articolata cui partecipano altre cellule endocrine, capillari e terminazioni nervose.

I risultati delle ricerche più promettenti sono riassunti nella tabella III. La strategia che attualmente trova maggiori consensi, anche per ragioni etiche, è l'uso di cellule staminali derivate da tessuti adulti (6,7) .

Tabella III

Il trapianto di pancreas è oggi un'opzione terapeutica concreta per i pazienti affetti da DT1, ed assume significato salva-vita quando associato a quello di rene. Il trapianto di isole consente raramente di raggiungere un'insulino-indipendenza stabile. Il trapianto di cellule staminali è un'interessante settore di ricerca.

Bibliografia

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