La prevenzione del diabete di tipo 1 rappresenterebbe, se conseguito, un obiettivo di primaria importanza della medicina moderna.
Il diabete di tipo 1 è infatti tra le malattie croniche più diffuse della nostra epoca, colpisce prevalentemente bambini e adolescenti, non è al momento guaribile, richiede il trattamento insulinico e il monitoraggio glicemico per tutta la vita ed è tuttora gravato da mortalità e morbosità inaccettabili.
Inoltre, i costi legati alla cura della malattia e soprattutto delle sue complicanze pongono questa malattia tra le prime voci di spesa in tutte le società avanzate.
Purtroppo, al momento questo obiettivo non è stato conseguito malgrado gli importanti sforzi prodotti dalla ricerca in questo settore, essenzialmente a causa della persistente ignoranza circa l’eziologia della malattia, presupposto indispensabile per la definizione di strategie efficaci di intervento. Tuttavia, pur rimanendo ignota l’eziologia, la progressiva identificazione dei meccanismi responsabili della distruzione della massa beta-cellulare ha da tempo reso possibile la messa a punto di strategie di prevenzione comunque fondate su un razionale patogenetico.

Da oltre 20 anni sappiamo infatti che il diabete di tipo 1 è una malattia cronica autoimmune, caratterizzata da una lunga fase di incubazione asintomatica identificabile per la presenza in circolo di autoanticorpi contro antigeni delle isole pancreatiche1.
Il processo di autoimmunità non è congenito, ma si sviluppa in età molto precoce in soggetti
con una base poligenica di predisposizione, nel cui contesto il maggiore contributo proviene dal polimorfismo dei geni HLA-DR e DQ2-4.
Il coinvolgimento di fattori ambientali nel processo di induzione della reazione autoimmune è indubbia, ma la loro identità e il tipo di interazione con i geni di suscettibilità rimangono ancora oscuri5.

Il più importante obiettivo conseguito dalla ricerca in questo ambito è rappresentato dalla acquisita capacità di identificare i soggetti durante la fase preclinica mediante screening genetico e autoanticorpale e di predirne con elevata accuratezza l’evoluzione a malattia6. Lo screening genetico eseguito alla nascita consente di identificare quei soggetti a maggior
rischio di sviluppare il processo di autoimmunità e pertanto candidabili a programmi di prevenzione primaria, ovvero rivolta a impedire l’insorgenza dell’autoimmunità; lo screening
con gli autoanticorpi anti-insulina, anti-GAD e anti-IA-2 nei soggetti geneticamente predisposti, familiari o portatori degli alleli HLA a rischio, identifica quei soggetti nei quali il processo di autoimmunità è già avviato e pertanto suscettibili di interventi di prevenzione secondaria, ovvero rivolta a bloccare o rallentare la progressione verso la forma clinica della malattia; anche nel momento della diagnosi clinica di diabete è ancora possibile realizzare una forma di prevenzione terziaria, rivolta ad arrestare l’ulteriore progressione della distruzione della massa beta-cellulare e preservare una buona secrezione insulinica residua, presupposto a un più facile controllo del diabete e quindi a una più efficace prevenzione delle complicanze croniche della malattia.

Gli studi di prevenzione realizzati o in corso di svolgimento vengono riportati qui di seguito.

Prevenzione primaria.

Alcuni interventi recentemente avviati hanno tratto spunto dall’osservazione del possibile ruolo di alcuni antigeni alimentari, come quelli contenuti nel latte vaccino7 o nei cereali, nella induzione del processo di autoimmunità8,9.
Con questi presupposti, e avvalendosi dell’esperienza acquisita in alcuni studi pilota10, sono attualmente in corso di realizzazione interventi di prevenzione primaria basati sia sulla somministrazione del latte idrolizzato (studio TRIGR) (http://trigr.epi.usf.edu/) sia sulla posticipazione dell’introduzione del glutine con la dieta (studio BABYDIET)11; altri studi ancora utilizzano come possibile strumento di prevenzione la supplementazione di vitamina D (studio Prevefin) 12, la cui carenza è un fattore di rischio di malattia13,14, o nutrienti come gli acidi grassi omega 3 di cui si ipotizzano effetti antinfiammatori15, somministrati alle gestanti di bambini potenzialmente a rischio o agli stessi bambini entro i primi due anni di vita (studio NIP).

Prevenzione secondaria.

Numerosi studi di intervento sono stati sinora realizzati, nessuno dei quali purtroppo con risultati significativi. Il più rilevante è stato il DPT-1 (Diabetes Prevention Trial 1): patrocinato dagli NIH, si è svolto in USA e Canada e prevedeva come strumento di prevenzione la somministrazione di insulina per via parenterale nei soggetti a più elevato rischio (> 50% entro 5 anni) o per via orale nei soggetti a rischio intermedio (26-50%).
Il razionale risiedeva nella possibile induzione di tolleranza nei riguardi di un autoantigene importante come l’insulina. Purtroppo, nessuno dei due trattamenti è risultato efficace in termini di prevenzione, anche se un ritardo nella progressione verso il diabete è stato osservato in un sottogruppo di soggetti con elevati titoli di anticorpi anti-insulina trattati con l’insulina orale16,17.

In Europa è stato realizzato un altro grande studio, denominato ENDIT (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial), che utilizzava quale strumento di prevenzione la nicotinamide, risultata tuttavia anch’essa inefficace sulla progressione verso il diabete18.

Prevenzione terziaria.

Gli interventi di preservazione della secrezione insulinica residua sono stati perseguiti mediante interventi per lo più di immunosoppressione o immunomodulazione a partire dal momento della diagnosi clinica di diabete di tipo 1.
I migliori risultati in questo genere di trattamenti sono quelli ottenuti intorno alla fine degli anni Ottanta con la ciclosporina19, successivamente abbandonata a causa della transitorietà dei benefici20 e degli effetti indesiderati associati21.
Negli anni seguenti nessuno dei numerosi altri trattamenti proposti ha ottenuto risultati apprezzabili; soltanto di recente, le incoraggianti esperienze ottenute con l’impiego di anticorpi monoclonali anti-CD3 in due studi, uno condotto in USA22 e un altro in Europa23, hanno rivitalizzato l’interesse in questo tipo di interventi; tra i trattamenti di immunomodulazione, per definizione meno impegnativi e meno rischiosi rispetto a quelli di immunosoppressione, degno di menzione è lo studio pilota realizzato mediante somministrazione del DiaPep277, un peptide omologo della heat shock protein 6024.

L’esigenza di ottenere risultati non equivoci in questa difficile materia ha imposto come necessità la conduzione degli studi di intervento su base multicentrica da parte di estesi consorzi internazionali al fine di poter disporre di massa critica, potenza statistica, tempo di osservazione e finanziamenti adeguati.
Ne sono esempi il già menzionato TRIGR e TrialNet (www. diabetestrialnet.org/), un network finanziato dai NIH e da altre agenzie che ha ereditato la rete che aveva realizzato il DPT-1 ed è composto da 18 centri, di cui 13 in USA e 5 internazionali, ognuno dei quali a sua volta al centro di reti regionali o nazionali di altri centri satelliti e affiliati.

All’interno di questi grandi consorzi, così come da parte di altri network a estensione nazionale o internazionale, sono in corso o in fase di imminente avvio diversi interventi di prevenzione, secondaria e terziaria, basati sulla somministrazione di autoantigeni (insulina
orale o inalatoria, GAD), di farmaci immunosoppressori o immunomodulatori variamente combinati tra loro (micofenolato, anticorpi anti-CD25, anti-CD20, anti-CD3, anti-linfociti) e di agenti potenzialmente in grado di stimolare la ricrescita della massa beta-cellulare come gli analoghi e i mimetici del GLP-1.

È ragionevole attendersi da tutti questi protocolli sperimentali, e dagli studi meccanicistici associati, importanti informazioni non soltanto sulla efficacia dei vari trattamenti, ma anche sul processo patogenetico oggetto dell’intervento e sui meccanismi che ne sono alla base. Pertanto, la prevenzione del diabete di tipo 1, benché ancora lontana, appare al momento
come un obiettivo in corso di avvicinamento, lento ma continuo, realisticamente raggiungibile nel medio periodo.

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